Leponex - prescrit à schizan quand il était enfant

LEPONEX® 25 mg et 100 mg comprimé
clozapine






Les médecins prescripteurs doivent respecter strictement les mesures de sécurité requises. A chaque consultation, il convient de rappeler aux patients traités par Leponex qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant si une infection quelle qu'elle soit commence à se développer. Une attention particulière doit être accordée aux symptômes pseudogrippaux, comme une fièvre ou une angine, et aux autres signes d'infection, qui peuvent être révélateurs d'une neutropénie.
Leponex doit être délivré sous strict contrôle médical selon les recommandations officielles.
Myocardite :
La clozapine est associée à un risque accru de myocardite qui, dans de rares cas, a été fatale. Le risque accru de myocardite est plus important pendant les deux premiers mois de traitement. De rares cas de cardiomyopathie avec évolution fatale ont également été rapportés.
Une myocardite ou une cardiomyopathie doivent être suspectées chez les patients qui présentent une tachycardie persistante au repos, en particulier pendant les deux premiers mois de traitement, et/ou des palpitations, des arythmies, des douleurs thoraciques et d'autres signes et symptômes d'insuffisance cardiaque (exemple : fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée), ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde.
Si une myocardite ou une cardiomyopathie sont suspectées, le traitement par Leponex doit être interrompu immédiatement et le patient doit être adressé immédiatement à un cardiologue.
Les patients qui ont présenté une myocardite ou une cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être réexposés à la clozapine.

INDICAITONS

• Patients schizophrènes résistant au traitement et patients schizophrènes qui présentent avec les autres agents antipsychotiques, y compris les antipsychotiques atypiques, des effets indésirables neurologiques sévères, impossibles à corriger.
  La résistance au traitement est définie comme l'absence d'amélioration clinique satisfaisante malgré l'utilisation d'au moins deux antipsychotiques différents, y compris un agent antipsychotique atypique, prescrits à une posologie adéquate pendant une durée suffisante.
  
• Traitement des troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle.
  

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION
.....
Utilisation chez l'enfant :

La tolérance et l'efficacité de Leponex n'ont pas été établies chez l'enfant de moins de 16 ans. Ce médicament ne doit pas être prescrit à ce groupe de patients avant l'obtention de données supplémentaires.

MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS D’EMPLOI

Le traitement par Leponex peut entraîner une agranulocytose. L'incidence de l'agranulocytose et le taux de mortalité chez les sujets développant une agranulocytose ont fortement diminué depuis l'institution d'une surveillance régulière de la numération-formule leucocytaire et du nombre absolu de PNN (polynucléaires neutrophiles). Les mesures de précaution décrites ci-après sont par conséquent obligatoires et doivent être réalisées conformément aux recommandations officielles.
En raison des risques associés à Leponex, l'emploi de ce médicament est limité aux patients pour lesquels le traitement est indiqué comme mentionné à la rubrique Indications et :

• qui ont initialement une numération-formule leucocytaire normale (nombre de GB >= 3500/mm3 [3,5 × 109/l] et nombre absolu de PNN >= 2000/mm3 [2 × 109/l]) et
  
• chez lesquels les nombres de GB et de PNN pourront être déterminés régulièrement, c'est-à-dire une fois par semaine pendant les 18 premières semaines, puis au moins toutes les 4 semaines au-delà. Cette surveillance doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4 semaines qui suivent l'arrêt complet de Leponex.
  

Avant d'instaurer le traitement par la clozapine, il convient d'effectuer une numération-formule sanguine (cf Agranulocytose), un examen clinique et un recueil des antécédents du patient. Les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque ou d'anomalies cardiaques découvertes lors de l'examen clinique, doivent être adressés à un spécialiste pour d'autres examens qui peuvent inclure un ECG. Le patient ne doit être traité que si les bénéfices escomptés l'emportent clairement sur les risques (cf Contre-indications). Le médecin traitant doit envisager de réaliser un ECG avant traitement


Les médecins prescripteurs doivent respecter strictement les mesures de sécurité requises.
Avant l'instauration du traitement, les médecins doivent s'assurer, dans la mesure du possible, que le patient n'a pas présenté sous clozapine d'effet indésirable hématologique dans le passé ayant imposé l'arrêt du traitement. Leponex ne doit pas être prescrit pour une durée supérieure à l'intervalle séparant deux numérations-formules sanguines.
L'arrêt immédiat de Leponex est impératif si le nombre de GB baisse à moins de 3000/mm3 (3 × 109/l) ou le nombre absolu de PNN à moins de 1500/mm3 (1,5 × 109/l) à quelque moment que ce soit durant un traitement par Leponex. Les patients chez lesquels Leponex a été arrêté suite à une baisse soit en GB soit en PNN ne devront jamais être réexposés à Leponex.
A chaque consultation, il convient de rappeler aux patients traités par Leponex qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant si une infection quelle qu'elle soit commence à se développer. Une attention particulière doit être accordée aux symptômes pseudogrippaux, comme une fièvre ou une angine, et aux autres signes d'infection, qui peuvent être révélateurs d'une neutropénie. Il faut aussi informer les patients et leur entourage qu'en cas de survenue de l'un de ces symptômes, une numération-formule sanguine (NFS) doit être réalisée immédiatement. Les médecins prescripteurs sont encouragés à conserver tous les résultats des NFS de leurs patients et à prendre toutes les mesures nécessaires pour éviter qu'à l'avenir le sujet ne soit accidentellement réexposé à la clozapine.
Les patients ayant des antécédents d'atteinte primitive de la moelle osseuse ne doivent être traités que si les bénéfices attendus du traitement l'emportent sur les risques. Avant le début du traitement par Leponex, ils doivent être soigneusement évalués par un hématologue.
Les patients présentant une neutropénie bénigne d'origine ethnique doivent faire l'objet d'une attention particulière et ne pourront être mis sous traitement par Leponex qu'avec l'accord d'un hématologue.

Surveillance des nombres de GB et de PNN :

Une numération-formule leucocytaire doit être effectuée dans les 10 jours précédant l'instauration du traitement par Leponex pour s'assurer que seuls des patients ayant un nombre normal de GB et de PNN (nombre de GB >= 3500/mm3 [3,5 × 109/l] et nombre absolu de PNN >= 2000/mm3 [2 × 109/l]) recevront le médicament. Après le début du traitement par Leponex, les nombres de GB et de PNN doivent être contrôlés une fois par semaine pendant les 18 premières semaines et au moins toutes les quatre semaines par la suite.

Cette surveillance hématologique doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4 semaines suivant l'arrêt complet de Leponex ou jusqu'à une normalisation hématologique (cf ci-dessous Baisse des nombres de GB et de PNN). A chaque consultation, il convient de rappeler aux patients qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant dès l'apparition d'une infection quelle qu'elle soit, de fièvre, d'angine ou d'autres symptômes pseudogrippaux. Une numération-formule leucocytaire doit être réalisée immédiatement en cas de survenue de tout signe ou symptôme d'infection.

Baisse des nombres de GB et de PNN :

Si, au cours du traitement par Leponex, le nombre de GB baisse jusqu'à une valeur comprise entre 3500/mm3 (3,5 × 109/l) et 3000/mm3 (3 × 109/l) ou le nombre absolu de PNN entre 2000/mm3 (2 × 109/l) et 1500/mm3 (1,5 × 109/l), les analyses de sang doivent être effectuées au moins deux fois par semaine jusqu'à ce que le nombre de GB se stabilise entre 3000 et 3500/mm3 (3 et 3,5 × 109/l) et le nombre absolu de PNN, entre 1500 et 2000/mm3 (1,5 et 2 × 109/l), ou plus.

L'arrêt immédiat du traitement par Leponex est impératif si le nombre de GB baisse à moins de 3000/mm3 (3 × 109/l) ou si le nombre absolu de PNN baisse à moins de 1500/mm3 (1,5 × 109/l) à quelque moment que ce soit durant un traitement par Leponex. Il convient alors d'effectuer des numérations-formules leucocytaires quotidiennes et de surveiller étroitement le patient à la recherche de symptômes pseudogrippaux ou d'autres symptômes évocateurs d'infection. Il est conseillé de confirmer les valeurs hématologiques en réalisant deux numérations-formules sanguines deux jours consécutifs ; cependant, le traitement par Leponex doit être arrêté après la première numération.

Après l'arrêt du traitement par Leponex, les analyses de sang doivent être poursuivies jusqu'à la normalisation hématologique.

….

Si, malgré l'arrêt du traitement par Leponex, le nombre de GB continue à baisser et atteint moins de 2000/mm3 (2 × 109/l) ou le nombre absolu de PNN, moins de 1000/mm3 (1 × 109/l), la prise en charge doit être assurée par un hématologue expérimenté.

Arrêt du traitement pour des raisons hématologiques :

Les patients chez lesquels Leponex a été arrêté à cause d'une baisse en GB ou en PNN (voir plus haut) ne doivent pas être réexposés au Leponex.

Les médecins prescripteurs sont encouragés à conserver tous les résultats de NFS de leurs patients et à prendre toutes les mesures nécessaires pour éviter qu'à l'avenir, ils reçoivent accidentellement à nouveau un traitement par clozapine

SUITE

Arrêt du traitement pour d'autres raisons :

Chez les patients qui ont été traités par Leponex pendant plus de 18 semaines et dont le traitement a été interrompu pendant plus de 3 jours mais moins de 4 semaines, les nombres de GB et de PNN doivent être contrôlés une fois par semaine pendant 6 semaines supplémentaires. Si aucune anomalie hématologique n'est observée, les contrôles à intervalles n'excédant pas 4 semaines peuvent être repris. Si le traitement par Leponex a été interrompu pendant 4 semaines ou plus, un contrôle hebdomadaire est requis pendant les 18 semaines suivant la reprise à posologie progressive du traitement (cf Posologie/Mode d'administration).

Autres précautions :

Une hypotension orthostatique, avec ou sans syncopes, peut survenir lors d'un traitement par Leponex. Rarement le collapsus circulatoire peut être sévère et être accompagné d'un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Ces manifestations sont davantage susceptibles de se produire en cas de co-administration de benzodiazépines ou d'un autre psychotrope (cf Interactions) et en cas d'augmentation rapide des doses pendant la phase d'ajustement initial de la posologie ; en de très rares occasions, elles peuvent même survenir après la première prise. Par conséquent, les patients qui débutent un traitement par Leponex doivent faire l'objet d'une étroite surveillance médicale. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, il est nécessaire de contrôler la pression artérielle en position orthostatique et en décubitus pendant les premières semaines de traitement.

L'analyse des bases de données de sécurité d'emploi suggère que l'utilisation de Leponex est associée à un risque accru de myocardite, en particulier, mais pas uniquement, pendant les deux premiers mois de traitement. Certains cas de myocardite ont eu une issue fatale. Des cas de péricardite/d'épanchement péricardique et de cardiomyopathie, dont certains d'évolution fatale, ont également été rapportés en association avec Leponex. Une myocardite ou une cardiomyopathie doivent être suspectées chez les patients qui présentent une tachycardie persistante au repos, en particulier pendant les deux premiers mois de traitement, et/ou des palpitations, des arythmies, des douleurs thoraciques et d'autres signes et symptômes de décompensation cardiaque (exemple : fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée), ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde. D'autres symptômes peuvent également être présents tels des symptômes pseudogrippaux. Si une myocardite ou une cardiomyopathie sont suspectées, le traitement par Leponex doit être interrompu immédiatement et le patient doit être adressé d'urgence à un cardiologue.

----
Leponex a une activité anticholinergique qui peut induire des effets indésirables. Une surveillance attentive s'impose en présence d'une hypertrophie de la prostate et d'un glaucome à angle fermé. Probablement en raison de ses propriétés anticholinergiques, Leponex a été associé à des perturbations variables du péristaltisme intestinal, allant de la constipation à l'iléus paralytique en passant par l'occlusion intestinale et le fécalome (cf Effets indésirables). Ces cas ont eu une issue fatale dans de rares occasions. Une vigilance particulière est nécessaire chez les patients recevant parallèlement des médicaments connus pour provoquer une constipation (en particulier les médicaments ayant des propriétés anticholinergiques comme certains antipsychotiques, certains antidépresseurs et certains antiparkinsoniens) et chez les patients ayant des antécédents de colopathie ou d'intervention chirurgicale abdominale basse, qui risquerait d'aggraver la situation. Il est vital de dépister et de traiter activement la constipation.

Au cours du traitement par Leponex, les patients peuvent présenter des élévations transitoires de la température à plus de 38 °C, particulièrement pendant les trois premières semaines de traitement. Cette fièvre est généralement bénigne. Occasionnellement, elle peut être associée à une diminution ou une augmentation du nombre de GB. Les patients fébriles doivent être évalués attentivement pour éliminer la possibilité d'une infection sous-jacente ou le développement d'une agranulocytose. En présence d'une fièvre élevée, l'éventualité d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) doit être envisagée.

De rares cas de diminution de la tolérance au glucose et/ou de développement ou d'exacerbation d'un diabète sucré ont été rapportés sous traitement par la clozapine. Le mécanisme de cette association possible n'a pas encore été déterminé. La survenue d'une hyperglycémie sévère, avec acidocétose ou coma hyperosmolaire ayant parfois conduit au décès, a été observée très rarement chez des patients sans antécédent d'hyperglycémie. Dans les cas où des données relatives à l'évolution étaient disponibles, l'arrêt de la prise de clozapine a le plus souvent permis une résolution de l'intolérance au glucose et la réintroduction du médicament l'a fait réapparaître. L'arrêt du traitement par la clozapine doit être envisagé en cas d'échec de la prise en charge médicale active de l'hyperglycémie.

Comme le traitement par Leponex peut être associé à des troubles thromboemboliques, l'immobilisation des patients devrait être évitée.

Des réactions aiguës de sevrage ont été rapportées à la suite d'un arrêt brutal de la clozapine, par conséquent, un arrêt progressif du traitement est recommandé. Si un arrêt brutal du traitement est nécessaire (par exemple pour cause de leucopénie), le patient devra être étroitement surveillé quant à la récidive des troubles psychotiques et la survenue de symptômes dus à un effet retard cholinergique, tels que sueurs profuses, céphalées, nausées, vomissements et diarrhées.

es effets indésirables de la clozapine sont, pour la plupart, déductibles de ses propriétés pharmacologiques, une exception importante étant sa propension à induire une agranulocytose (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). Du fait de ce risque, son emploi est réservé aux schizophrénies résistant au traitement et aux troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle. Même si la surveillance hématologique est une part essentielle de la prise en charge des patients traités par la clozapine, le médecin doit être conscient des autres effets indésirables rares mais graves, qui ne peuvent être diagnostiqués à un stade précoce que par une observation soigneuse et un interrogatoire du patient en vue de prévenir la morbidité et la mortalité.

Systèmes sanguin et lymphatique :

Le développement d'une granulopénie ou d'une agranulocytose est un risque inhérent au traitement par Leponex. Bien qu'elle soit généralement réversible à l'arrêt du traitement, l'agranulocytose peut entraîner une septicémie et se révéler fatale. Comme il est indispensable de cesser immédiatement la prise du médicament pour éviter le développement d'une agranulocytose menaçant le pronostic vital, la surveillance de la numération leucocytaire est obligatoire (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Une altération de la tolérance au glucose et/ou le développement ou l'exacerbation d'un diabète sucré ont rarement été rapportés lors d'un traitement avec la clozapine. Très rarement, des cas d'hyperglycémie sévère, entraînant parfois une acidocétose/un coma hyperosmolaire, ont été rapportés chez des patients sous traitement par Leponex sans antécédent d'hyperglycémie. Chez la majorité des patients, les glycémies se sont normalisées après l'arrêt de Leponex et, dans un petit nombre de cas, l'hyperglycémie a récidivé lors de la réinstauration du traitement. Quoique la plupart des patients avaient des facteurs de risque de diabète non insulinodépendant, l'hyperglycémie a également été observée chez des personnes sans facteurs de risque connus (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Troubles du système nerveux :

Les effets indésirables le plus couramment observés sont : somnolence/sédation et sensations vertigineuses.

Leponex peut entraîner des modifications de l'EEG, y compris l'apparition de complexes pointes-ondes. Il abaisse le seuil épileptogène de manière dose-dépendante et peut provoquer des myoclonies ou des crises comitiales généralisées. Ces symptômes sont plus susceptibles de se produire si l'on augmente rapidement la dose du médicament et chez les patients ayant une épilepsie préexistante. Dans de tels cas, il convient de réduire la dose et, si nécessaire, d'instaurer un traitement anticonvulsivant. La carbamazépine doit être évitée en raison de son potentiel myélodépresseur et la possibilité d'une interaction pharmacocinétique doit être prise en compte avec les autres médicaments anticonvulsivants. Dans de rares cas, le traitement par Leponex peut entraîner un délire.

Des dyskinésies tardives ont été observées très rarement chez des patients sous Leponex traités au préalable par d'autres antipsychotiques. Des patients ayant présenté des dyskinésies tardives avec d'autres antipsychotiques se sont améliorés sous Leponex.

Troubles cardiaques :

Une tachycardie et une hypotension orthostatique, avec ou sans syncopes, peuvent survenir, en particulier pendant les premières semaines de traitement. La prévalence et la sévérité de l'hypotension sont influencées par la rapidité et l'importance de l'augmentation de la posologie. Des cas de collapsus circulatoire, consécutifs à une hypotension très marquée avec parfois de graves conséquences (arrêt cardiaque ou respiratoire), ont été rapportés chez des patients traités par Leponex, en particulier quand l'ajustement initial des doses avait été trop agressif.

Une minorité de patients traités par Leponex a eu des modifications de l'ECG similaires à celles observées avec d'autres médicaments antipsychotiques, y compris un décalage du segment S-T et un aplatissement ou une inversion des ondes T, qui se normalisent après l'arrêt de Leponex. La signification clinique de ces modifications n'est pas élucidée. Toutefois, de telles anomalies ont été observées chez des patients atteints de myocardite, un diagnostic qu'il faut par conséquent envisager.

Des cas isolés d'arythmie cardiaque, de péricardite/d'épanchement péricardique et de myocardite, dont certains ont eu une issue fatale, ont été rapportés. La plupart des cas de myocardite sont apparus pendant les deux premiers mois suivant l'instauration du traitement par Leponex. Les cas de cardiomyopathie sont généralement survenus à un stade ultérieur du traitement.

Une éosinophilie a été rapportée en association avec certains cas de myocardite (environ 14 %) et de péricardite/épanchement péricardique. On ne sait cependant pas si l'éosinophilie en est un facteur prédictif fiable.

Les signes et symptômes de myocardite ou de cardiomyopathie comprennent une tachycardie persistante au repos, des palpitations, une arythmie cardiaque, des douleurs thoraciques et d'autres signes et symptômes de décompensation cardiaque (exemple : fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée) ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde. Les autres symptômes qui peuvent être présents en plus de ceux mentionnés ci-dessus comprennent des symptômes pseudogrippaux.

Des morts subites inexpliquées sont connues pour survenir chez les patients psychiatriques, chez les patients recevant un traitement antipsychotique classique, mais aussi chez les patients non traités. Des décès de ce type ont été rapportés très rarement chez des patients traités par Leponex.

Troubles vasculaires :

De rares cas de troubles thromboemboliques ont été rapportés.

Appareil respiratoire :

Une dépression ou un arrêt respiratoire, avec ou sans collapsus circulatoire, sont survenus très rarement (cf Mises en garde/Précautions d'emploi, Interactions).

Appareil digestif :

Une constipation et une sialorrhée sont observées très fréquemment, des nausées et vomissements, fréquemment. L'apparition d'un iléus est très rare (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). Le traitement par Leponex pourrait entraîner une dysphagie dans de rares cas. Une fausse-route (inhalation d'aliments ingérés) risque de se produire chez les patients présentant une dysphagie ou sous l'effet d'un surdosage aigu.

Atteintes hépatobiliaires :

Une élévation transitoire et asymptomatique des enzymes hépatiques et, de façon rare, une hépatite ou un ictère cholestatique peuvent survenir. Très rarement, des cas de nécrose hépatique fulminante ont été signalés. En cas d'apparition d'un ictère, le traitement par Leponex doit être arrêté (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). De rares cas de pancréatite aiguë ont été rapportés.

Atteintes rénales :

Des cas isolés de néphrite interstitielle aiguë ont été observés en association à un traitement par Leponex.

Atteintes des organes de reproduction :

De très rares cas de priapisme ont été signalés.

Troubles généraux :

Des cas de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été rapportés chez des patients recevant Leponex en monothérapie ou en association à du lithium ou à d'autres médicaments agissant sur le SNC.

Des réactions aiguës de sevrage ont été rapportées (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

La liste ci-dessous résume les effets indésirables signalés spontanément et lors des essais cliniques.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique :
· Fréquent : Leucopénie/diminution des GB/neutropénie, éosinophilie, leucocytose.
· Peu fréquent : Agranulocytose.
· Rare : Anémie.
· Très rare : Thrombopénie, thrombocytémie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :
· Fréquent : Prise de poids.
· Rare : Altération de la tolérance au glucose et diabète sucré.
· Très rare : Acidocétose, coma hyperosmolaire, hyperglycémie sévère, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie.

Troubles psychiatriques :
· Rare : Nervosité, agitation.

Troubles du système nerveux :
· Très fréquent : Somnolence/sédation, sensations vertigineuses.
· Fréquent : Vision floue, céphalées, tremblements, rigidité, akathisie, symptômes extra-pyramidaux, crises comitiales/convulsions/secousses myocloniques.
· Rare : Confusion, délire.
· Très rare : Dyskinésies tardives.

Troubles cardiaques :
· Très fréquent : Tachycardie.
· Fréquent : Modifications de l'ECG.
· Rare : Collapsus circulatoire, arythmie cardiaque, myocardite, péricardite/épanchement péricardique.
· Très rare : Cardiomyopathie, arrêt cardiaque.

Troubles vasculaires :
· Fréquent : Hypertension artérielle, hypotension orthostatique, syncopes.
· Rare : Troubles thromboemboliques.

Troubles respiratoires :
· Rare : Fausse-route.
· Très rare : Dépression ou arrêt respiratoire.

Troubles gastro-intestinaux :
· Très fréquent : Constipation, sialorrhée.
· Fréquent : Nausées, vomissements, anorexie, sécheresse de la bouche.
· Rare : Dysphagie.
· Très rare : Hypertrophie de la glande parotide, occlusion intestinale/iléus paralytique/fécalome.

Troubles hépatobiliaires :
· Fréquent : Élévation des enzymes hépatiques.
· Rare : Hépatite, ictère cholestatique, pancréatite.
· Très rare : Nécrose hépatique fulminante.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés :
· Très rare : Réactions cutanées.

Troubles rénaux et urinaires :
· Fréquent : Incontinence urinaire, rétention urinaire.
· Très rare : Néphrite interstitielle.

Troubles des organes de reproduction :
· Très rare : Priapisme.

Troubles généraux :
· Fréquent : Fatigue, fièvre, hyperthermie bénigne, perturbations de la sudation et de la régulation thermique.
· Peu fréquent : Syndrome malin des neuroleptiques.
· Très rare : Mort subite inexpliquée.

Investigations :
· Rare : Augmentation des CPK.